Метод более известен благодаря его модификации МАЛДИ (матричная лазерная десорбционная ионизация). Источником ионизации служат различные типы импульсных лазеров (газовые, твердотельные, лазеры на красителях). Используемые для получения ионов длины волн лежат либо в ближнем УФ-диапазоне, либо в ИК-области. Абсолютное большинство коммерческих масс-спектрометров МАЛДИ использует азотный лазер с длиной волны излучения 337 нм и длительностью импульса ∼10^–9 с.

Пробу для проведения анализа методом МАЛДИ готовят путем смешения исследуемого вещества (аналита) со специально подобранным химическим соединением (матрицей). Матрица должна обладать свойствами, которые обеспечивают понижение деструктивных свойств лазерного излучения и возникновение эффекта так называемой «мягкой» ионизации без существенной фрагментацией анализируемого вещества.

При облучении лазером проба разрушается до частиц размерами от нескольких десятков до сотен микрометров, образующих так называемый факел. Над поверхностью образца возникает область высокого локального давления, которая преимущественно состоит из нейтральных частиц. Вместе с тем, в ней присутствуют и заряженные частицы, доля которых по разным оценкам составляет 10^–5–10^–3 от полного числа всех частиц. На начальном этапе образования факела его плотность близка к плотности вещества в конденсированном состоянии.

С расширением факела происходит распад микронных частиц вплоть до образования отдельных молекул или их фрагментов, а также заряженных (преимущественно матричных) частиц. Ионизацию молекул, происходящую непосредственно при образовании факела, принято рассматривать как первичную.

В расширяющемся факеле происходят непрерывные соударения между частицами, в том числе возможны ион-молекулярные реакции между матричными заряженными частицами и молекулами анализируемого вещества, которые приводят к ионизации последнего. Такого рода ионизацию относят к вторичной.

Метод находит широкое применение при анализе высокомолекулярных биоорганических молекул, синтетических полимеров, дендримеров, фуллеренов, а также различных кластеров и наночастиц. Современное масс-спектрометрическое оборудование с ионизацией методом ЛДИ (МАЛДИ) позволяет определять молекулярную массу и эмпирическую формулу соединения, а также некоторые его структурные особенности.